Atlas do cérebro fetal do BICAN revela a linha do tempo das células cerebrais

Cientistas conseguiram acompanhar milhares de células iniciais do cérebro fetal até aos neurónios e às células de suporte que elas acabam por gerar.

O avanço transforma o desenvolvimento do cérebro numa sequência marcada pelo tempo, indicando com mais precisão quando genes associados ao risco e programas de crescimento semelhantes aos de tumores podem instalar-se.

Linha do tempo das células do cérebro fetal

Em amostras do córtex fetal doadas, um novo atlas acompanhou como cada célula inicial se transformou à medida que as semanas de gestação avançavam.

A partir desses cortes, Tomasz J. Nowakowski, da Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF), mapeou quais células deram origem a quais outras ao longo do processo.

Em conjunto com outras equipas, o seu grupo criou a Rede do Atlas de Células do Cérebro (BICAN) para que a identidade celular viesse associada a uma marcação temporal.

O atlas deixa explícito um ponto: as células do cérebro surgem em vagas sobrepostas, e não numa única fila linear e perfeitamente ordenada.

Células do cérebro fetal surgem em ondas

Durante a gestação, a expressão génica - genes a ligarem-se para produzir proteínas - aumentou e diminuiu em surtos sobrepostos em muitas células cerebrais.

À medida que essa actividade se altera, a “função” de uma célula é reprogramada; por isso, o momento em que ocorre ajuda a antecipar se ela vai formar neurónios ou células de suporte.

Mais tarde, já na vida adulta, alguns desses programas precoces podem voltar a aparecer, o que ajuda a compreender por que certas doenças em adultos por vezes parecem “ecoar” fases do desenvolvimento.

Esse padrão também indica que uma etiqueta celular sem o seu contexto temporal pode esconder a janela em que a célula está mais susceptível a mudanças.

Acompanhando famílias de células cerebrais

Num dos atlas do córtex em desenvolvimento dentro do BICAN, cientistas da UCSF seguiram 6,402 células iniciais e as células cerebrais que cada uma produziu posteriormente.

Ao recorrerem ao rastreio de linhagem - acompanhar descendentes de uma célula ao longo de várias divisões -, a equipa conseguiu associar cada ramificação a um tipo celular.

A meio da gravidez, muitas células iniciais deixaram de produzir sobretudo neurónios excitatórios e passaram a gerar neurónios inibitórios e os primeiros formadores de mielina.

Esse ponto de viragem coincide com um período intenso de ligações e organização de circuitos no cérebro, pelo que pequenas perturbações podem ter efeitos prolongados.

Neurónios tardios persistem

Depois da metade da gestação, o córtex continuou a produzir neurónios excitatórios a partir de glia radial truncada, células semelhantes a estaminais que mantêm a divisão celular em fases tardias.

Alguns desses neurónios gerados mais tarde apresentaram marcadores moleculares que, em geral, são observados muito mais cedo, o que sugere que programas mais antigos permaneceram disponíveis.

Em cortes de tecido cultivados em laboratório, parte dessas células migrou para a subplaca, uma camada temporária que orienta a ligação inicial dos circuitos.

Como as experiências usaram tecido mantido vivo apenas por pouco tempo, ainda é necessária confirmação de que isto ocorre da mesma forma no útero.

Quando tumores imitam o desenvolvimento

Com base em 38 amostras de neocórtex humano, os investigadores compararam directamente programas celulares desde o início da gestação até à adolescência.

Ao analisarem o transcriptoma de cada célula - um retrato dos genes que estão activos naquele momento -, a equipa observou como as identidades mudavam ao longo das etapas do desenvolvimento.

No meio desse percurso, identificaram uma célula inicial capaz de gerar neurónios inibitórios e também dois tipos de células de suporte que alimentam e isolam.

Muitas células de glioblastoma - um cancro cerebral agressivo e de crescimento rápido - exibiram actividade génica semelhante à dessa célula inicial.

Mapeamento de risco genético

Em vez de afectarem todas as células do cérebro por igual, muitas alterações no ADN associadas ao risco alinharam-se com tipos celulares bastante específicos.

Ao sobrepor sinais de risco no ADN aos mapas celulares, as equipas conseguiram ver quando um tipo celular vulnerável apareceu pela primeira vez.

No caso do autismo, um dos mapas apontou para neurónios do córtex do segundo trimestre que conectam áreas do cérebro, delimitando uma janela mais estreita do que se esperava.

Esse nível de precisão não permite prever o futuro de uma criança individualmente, mas pode orientar a pesquisa em autismo e esquizofrenia para as fases que realmente vale a pena proteger.

Cromatina indica vulnerabilidade

Durante o primeiro trimestre, a cromatina - o empacotamento do ADN que regula quais genes podem funcionar - abriu e fechou em células cerebrais jovens.

As regiões abertas actuaram como zonas de controlo génico, oferecendo a cada célula um conjunto de genes que ela poderia utilizar naquele momento.

Ao ligarem essas regiões abertas à genética de doenças, os autores destacaram neurónios inibitórios do mesencéfalo como especialmente associados ao risco de depressão maior.

Como o trabalho se concentrou em tecido do primeiro trimestre, etapas fetais mais tardias ainda precisam do mesmo nível de detalhe.

Sentidos moldam as células cerebrais

Em alguns ensaios do BICAN, cortes de tecido foram cultivados fora do corpo, fazendo com que as células em desenvolvimento não recebessem sinais sensoriais e hormonais normais.

A ausência dessas entradas pode alterar tanto o ritmo de crescimento como a identidade celular, porque o cérebro se constrói em resposta às condições que encontra.

Essa dependência torna os períodos críticos - janelas em que o cérebro fica mais sensível às entradas - um tema central para qualquer atlas.

Essas janelas ajudam a explicar por que o mesmo gene de risco pode ter efeitos distintos, conforme o momento e o local em que as células cerebrais amadurecem.

Financiamento sustenta o atlas

Nos bastidores do atlas, o Centro de Mídia Científica reuniu reacções de especialistas sobre por que a dimensão temporal se tornou tão relevante agora.

Desde 2013, a Iniciativa BRAIN tem como meta seguir até 2030 e já apoiou mais de 550 laboratórios com mais de $6 bilhões.

“Estes resultados demonstram como o investimento sustentado no desenvolvimento e na aplicação de novos métodos é de importância fundamental para a ciência e a medicina”, disse o Prof. Rafael Yuste, professor de ciências biológicas e director do Centro de NeuroTecnologia da Universidade Columbia.

Mesmo com avanços rápidos, o BICAN continuará a ser uma versão em construção até que cientistas conectem essas linhas do tempo celulares a resultados observáveis no mundo real.

O que vem a seguir

Com mapas celulares datados em mãos, investigadores podem ligar etapas iniciais da construção do cérebro a circuitos posteriores com muito menos suposições.

O verdadeiro valor virá de testar essas janelas em cérebros vivos e de as usar para desenhar intervenções mais seguras e mais precoces.